Fármacos antidepressivos:

Fisiopatologia da Depressão:

Fisicamente a depressão é causada por uma falha nos neurotransmissores, que são os agentes químicos que levam a informação de um neurônio para outro. Os neurônios, ao contrário do que se imagina, não estão unidos uns aos outros como as demais células do corpo. Deficiência de serotonina, noradrenalina e dopamina.

Mecanismo de ação: A maioria dos fármacos envolve efeitos sobre o armazenamento de dois neurotransmissores monoamínicos- a serotonina e a noradrenalina e dopamina. Competem

ü  Antidepressivos tricíclicos (ATC):

ü  Fármacos heterocíclicos

ü  Inibidores seletivos da recaptação de serotonina

ü  Inibidores da MAO

Antiparkinsonianos

Fármacos Antiparkinsonianos:

Fisiopatologia da doença de Parkinson: Distúrbio motor caracterizado por rigidez, tremor e hipocinesia, instabilidade postural, dificuldade da marcha, acompanhada de demência. Se da pela degeneração dos neurônios na parte compacta da substância negra, ocorrendo deficiência de DA no estriado que controla tônus muscular e coordena os movimentos.

O Parkinsonismo foi caracterizado como um estado de deficiência da DA, a levodopa ( precursor da dopamina) foi utilizada para corrigir essa deficiência, visto que a dopamina não atravessa a barreira hematoencefálica. Cerca de 1-2% da levodopa administrada passam para o cérebro, são captados pelos neurônios dopaminérgicos sobreviventes e convertidos em DA, armazenada e liberada como transmissor.

ü  Inibidor da descarboxilase periférica: carbidopa, benzerazida.

ü  Agonistas dopaminérgicos: Bromocriptina, Pergolida, Piribedil, Ropinirol, Pramipexol: Vantagens: meia-vida mais longa ; menos fenômeno on-off ; menor formação de radicais livres resultantes do metabolismo da DA ( hipótese auto-degeneração).

ü  Inibidor da MAO-B: Selegilinaé um inibidor irreversível. Não potencializa ações da tiramina. Doses altas (>10mg) inibem MAO-ª Metabólitos incluem anfetamina = insônia e ansiedade.

ü  Inibidor da COMT: Entacapona, Tolcapona. Evita metabolismo da LDOPA no TGI.

Associada com LDOPA  + Carbidopa.

ü  Facilitador da dopamina: Amantadina

ü  A biodisponibilidade da levodopa é afetada por esvaziamento gástrico, sofre elevado metabolismo de primeira passagem.

Fármacos Adrenérgicos

Fármacos Adrenérgicos (simpaticomiméticos):

A transmissão noradrenérgica restringe-se à divisão simpática do SNA.

Catecolaminas(CAs) relacionadas, são armazenadas em vesículas sinápticas no interior da terminações nervosas adrenérgicas.

Noradrenalina(NA): transmissor em locais simpáticos pós-ganglionares.

Adrenalina(Adr): transmissor no cérebro.

Dopamina(DA): transmissor nos gânglios da base, no sistema límbico, na periferia.

As drogas tem ações semelhantes a Adr ou estimulação simpática.

Simpaticomiméticos:  *Diretos: atuam diretamente como agonistas nos receptores alfa e ou beta adrenérgicos. * Indiretos atuam sobre o neurônio adrenérgico para liberar a NA, que age sobre os receptores adrenérgicos: tiramina. *Mista: atuam direta ou indiretamente: efedrina, anfetaminas e mefenterminas.

Ações Globais
Coração	adr. Aumenta a freq. Cardíaca, podendo ocorrer arritmias.
Vasos sanguíneos	vasoconstricção (alfa) vasodilatação(Beta2)dependendo do fármaco
PA	NA causa elevação da PA sistólica e diastólica, Iso e Adr causa elevação da PA sist. E queda da diast.
Respiração	adr e isso são broncodilatadores (b2)
Olho	midríase(a1)
TGI	relaxamento tanto a quanto b
Bexiga	relaxamento(b) e constrição(a)
Útero	contrações(aborto)
SNC	inquietação

Fármacos Colinérgicos

Transmissão colinérgica: Funciona na liberação de um neurotransmissor que faz sinapses a acetilcolina (ACh), que é sintetizada localmente nas terminações nervosas colinérgicas. A ACh é armazenada em solução iônica dentro de pequenas vesículas sinápticas, entretanto existe uma certa quantidade de ACh livre no citoplasma das terminações colinérgicas.

Receptores colinérgicos: Muscarínico é um receptor acoplado à proteína G. São estimulados seletivamente pela muscarina e bloqueados pela atropina. Localizam-se primariamente em células efetora autônomas no coração, vasos sanguíneos, olho, músculo liso, glândulas do TGI e sudoríparas, respiratório, urinário, e SNC.

 Nicotínico é um canal de cátions regulados pelo ligante. São seletivamente ativadas pela nicotina e bloqueados pela tubocurarina ou pelo hexametônio. A ativação provoca a abertura do canal e rápido fluxo de cátions, resultando em despolarização e potencial de ação.

Agentes colinomiméticos, parassimpaticomiméticos: Trata-se de drogas que produzem ações semelhantes a da ACh, interagindo diretamente com os receptores colinérgicos ou aumentando a disponibilidade da ACh.

Ações Muscarínicas		Ações nicotínicas
Coração:	bradicardia até parada cardíaca	Ganglios autônomos	estimulo dos gânglios simp. E para. Ach em altas doses provoca taquicardia e aumento da PA
Vasos sanguíneos	dilatação, queda da PA e rubor.
Músculo liso	contração na maioria dos órgãos, aumento do peristaltismo, brônquico contração.	Músculo esquelético	intoforética de Ach provoca contração da fibra
Glândulas	aumento da secreção	SNC	A injeção direta no cérebro estímulo seguido de depressão
Olho	contração (miose)

Receptores Farmacológicos

  Os fármacos interagem com macromoléculas (receptores normalmente proteínas) da célula que regulam funções básicas como a atividade enzimática, permeabilidade, processos de transporte, características estruturais, função de molde, etc... Os receptores localizam-se na superfície ou no interior da célula efetora (que realiza funções específicas), e a ligação de agonistas específicos a esses receptores desencadeia a resposta característica. Eles determinam, em grande parte, as relações quantitativas entre a dose ou concentração dos fármacos e seus efeitos farmacológicos, são responsáveis pela seletividade da ação dos fármacos, medeiam às ações agonistas e antagonistas farmacológicos.

ü  Agonista: Molécula que ativa um receptor, produzindo um efeito semelhante ao da molécula de sinalização fisiológica.

ü  Agonista inverso: Molécula que ativa um receptor para produzir um efeito cuja direção é oposta a do agoniza reconhecido.

ü  Antagonista: Molécula que impede a ação de um antagonista num receptor ou a respostas desencadeadas, porém não tem efeito intrínseco (essencial).

ü  Agonista parcial: Molécula que ativa um receptor, produzindo um efeito submáximo, porém antagoniza a ação de um agonista parcial.

ü  Antagonista competitivo: Compete com o agonista em um mesmo sítio de ação.

Mecanismos transdutores:

ü  Receptores acoplados à proteína G: O ligante extracelular é detalhado especificamente por um receptor de superfície celular. Por sua vez, o receptor desencadeia a ativação de uma proteína G localizada sobre a face citoplasmática da membrana plasmática, a seguir a proteína G ativada modifica a atividade de um elemento efetor, geralmente uma enzima ou canal iônico.

ü  Receptores dos canais iônicos intrínsecos: Esses receptores de superfície celular circundam canais iônicos seletivos (de Na+, K+, Ca+ ou Cl-) no interior de suas moléculas. A ligação do agonista abre o canal e provoca despolarização ou hiperpolarização/ alterações na composição iônica do citossol, dependendo do íon que flui pelo canal.

ü  Receptores enzimáticos: Envolve uma proteína receptora transmembrana, na qual as reações enzimáticas intracelulares são dependentes do ligante, os ligantes se liga a superfície de domínio da proteína.

ü  Receptores que regulam a expressão gênica: Atua na transcrição de DNA, nesse processo a membrana é penetrada pelo fármaco ou ligante ocorrendo reações intracelulares.

Função dos receptores:
Propagar sinais reguladores do meio externo para o interior das células efetoras, quando as espécies moleculares que transportam o sinal não podem penetrar na membrana.	Adaptar-se a alterações a curto e a longo prazo no meio regulador bem como manter a homeostasia
Amplificar o sinal	Integrar vários sinais reguladores extra e intracelulares

Resumão de farmacocinética:

Farmacocinética:

O que o corpo faz com a droga. Refere-se ao movimento da droga nos sistemas biológicos e a sua alteração pelo corpo, desde a entrada, distribuição e eliminação.

Considerações: Via de adm., dose, tempo de início tempo levado para atingir ação máxima e a duração da ação.

Transporte:

Membranas biológicas:

Transporte dos Fármacos
Difusão passiva	A favor do gradiente de concentração, + importante.
Filtração	Passagem dos fármacos através de poros ativos usam esse mec. Fármacos insolúveis e lipídios.
Transporte ativo	Contra grad. de concentração (energia)
Pinocitose	Transporte através de vesículas
Difusão facilitada	A favor do grad. com prot. Trans.
* Quanto mais lipossolúvel mais rápida a difusão.

Vias de Administração: Afeta a absorção visto as peculiaridades de cada via.

Via oral	O revestimento do TGI interfere, + segura, conveniente, autodidata, não invasiva, +barato. Ação lenta sofre efeito de 1ª passagem.
Via sublingual	Apenas para drogas lipossolúveis e não irritantes, omitem efeito de 1ª passagem, abs. direta. Na circ.
Via subcutânea e Intramuscular	mais lenta, superficial n pode substa. Irritantes, intra: pode (mais profundo)
Via intravenosa	diretamente na corrente sanguínea
Locais tópicos (Pele, córnea, mucosas)	lenta (pele intacta) depende da liposs.

Absorção: O movimento da droga do seu local de adm. para a circulação. Não apenas a fração da dose adm absorvida como também a taxa de absorção são importantes. Fatores que afetam: Solubilidade aquosa, concentração, área de sup. de abs., via de adm.

Biodisponibilidade: Refere-se à velocidade e extensão de absorção do fármaco dependente da posologia, curva de concentração-tempo no sangue ou excreção na urina.

Por via IV a biodisponibilidade é de 100%! Em ingestão oral frequentemente mais baixa visto que:

a)      O fármaco pode sofrer absorção incompleta;

b)      O fármaco absorvido pode sofrer metabolismo de 1ª passagem na parede intestinal/fígado ou ser excretado na bile.

A variação na biodisponibilidade é importante com fármacos que apresentam baixa margem de segurança (digoxina), ou quando a dose exige um rigoroso controle.

Distribuição: Uma vez alcançada a corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para outros tecidos sendo o gradiente de concentração do plasma para os tecidos.

Fatores que governam o volume de distribuição dos fármacos: Coeficiente de água do fármaco; Valor do pKa do fármaco; Grau de ligação às proteínas plasmáticas; Afinidade por diferentes tecidos; Gordura: relação da massa corporal; Doenças como uremia, cirrose.

Biotransformação (Metabolismo): Refere-se à alteração química sofrida pela droga no corpo. Esse processo é necessário para transformar compostos não polares (lipossolúveis) em polares (hidrossolúveis), de modo que não sejam reabsorvidos pelos túbulos renais e sejam excretados. Reação não sintética: Oxidação: a inserção de um átomo de O₂ produz intermediários altamente reativos, a maioria das reações de oxidação envolvem uma proteína que pertence ao grupo das não sintética chamada P-450. Isoenzima importante CYP3A4/5(envolvida em quase 50% das biotransformações de fármacos).

Reação de síntese: envolve os compostos com o grupo hidroxila ou ác. Carboxílicosão facilmente conjugados com o ác. Gglicurônico, que provém da glicose.

Excreção: Refere-se à eliminação da droga absorvida sistemicamente. São excretadas na:

Urina	via mais importante
Fezes	a maior parte da droga presente nas fezes deriva da bile
Ar exalado	gases e líqu. voláteis elim. pelos pulmões
Saliva e suor	metais pesados
Leite	importante para o lactante

ü  Meia-vida plasmática: Refere-se ao tempo levado para que a concentração plasmática seja reduzida a metade do seu valor original.

ü  Margem terapêutica: Concentração na qual há efeito farmacológico se haver efeito tóxico.

Até mais!